Oncologia de Precisão: os novos alvos terapêuticos para o tratamento de tumores sólidos

Oncologia de Precisão: os novos alvos terapêuticos para o tratamento de tumores sólidos

A Oncologia de Precisão se tornou um novo paradigma na fisiopatologia molecular, no diagnóstico, no prognóstico e, principalmente, no tratamento do câncer. Já a partir do final da década de 1990, os primeiros agentes antiblásticos alvo-direcionados ou alvo-moleculares foram aprovados para uso comercial, como o trastuzumabe (anticorpo monoclonal direcionado a tumores com hiperexpressão da proteína HER2 codificada pelo gene ERBB2) e o rituximabe (anticorpo monoclonal direcionado a linfomas com expressão da proteína de superfície celular CD20). A partir daí, houve um desenvolvimento muito rápido e robusto da identificação de novos alvos moleculares e suas terapias específicas, especialmente com o crescente uso de anticorpos monoclonais específicos e inibidores de tirosinoquinase para alvos variados. Estima-se hoje que até 49% dos tumores sólidos possuam, pelo menos, um alvo potencialmente terapêutico.

 

As mutações do gene ERBB2 como novo alvo terapêutico 

 

ERBB2/HER2 há muito é reconhecido como um alvo oncogênico em alguns cânceres de mama e gastresofágico, nos quais a amplificação desse gene confere sensibilidade ao tratamento com agentes direcionados ao ERBB2, como trastuzumabe, pertuzumabe, trastuzumabe entansina, lapatinibe, afatinibe e neratinibe. Mais recentemente, mutações somáticas em ERBB2 foram relatadas em 1 a 2% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão. Séries de casos anteriores sugeriram respostas clínicas tumorais usando pequenas moléculas anti-ERBB2 e, também, terapias de anticorpos anti-HER2.

Stephens et al. relataram pela primeira vez a presença de mutações no domínio quinase do gene ERBB2, que compartilha uma forte homologia com o gene EGFR, em adenocarcinomas de pulmão; Shigematsu et al. e Sasaki et al. também relataram mutações semelhantes em seus pacientes com adenocarcinoma de pulmão. Recentemente, Lee et al. também descreveram uma mutação semelhante em um carcinoma de células escamosas do pulmão. 

As regiões dentro das quais ocorrem as mutações do gene ERBB2, ou seja, éxons 19 e 20, correspondem ao domínio quinase do gene EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial). Há menos diversidade genética de mutações ERBB2 em comparação com mutações EGFR, pois 96% são inserções do éxon 20, e 83% destas são uma inserção recorrente de 12 pares de bases causando a duplicação dos aminoácidos YVMA no códon 775. 

Em 2006, Cappuzzo et al. relataram um caso de um paciente com uma mutação no éxon 20 do ERBB2 (G776L), bem como uma mutação no éxon 21 do EGFR (A859T), que respondeu ao trastuzumabe semanal e ao paclitaxel. Posteriormente, De Grève et al. relataram que três pacientes com mutação do éxon 20 do ERBB2 responderam ao tratamento com afatinibe. Assim, essas mutações podem resultar na ativação da atividade da tirosinoquinase da proteína ERBB2 e, como tal, desempenhar um papel importante na oncogênese de maneira semelhante às mutações do EGFR, tornando-se, assim, um potencial alvo terapêutico. 

Mais recentemente, o trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) mostrou sua eficácia no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático com mutação do gene ERBB2 no estudo DESTINY-Lung01. O T-DXd é um conjugado anticorpo-medicamento composto por um anticorpo anti-HER2, ligado a um quimioterápico inibidor da enzima topoisomerase I com atividade promissora em cânceres que apresentem mutações ou amplificações no gene ERBB2.

Egbert et al. apresentaram os resultados do DESTINY-Lung01 no congresso anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO) deste ano. Trata-se dos dados da coorte de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com mutações de ERBB2, após acompanhamento mediano de 8 meses. Foram tratados 42 pacientes com mutações de ERBB2, a maioria (90,5%) já tendo recebido quimioterapia prévia. A taxa de respostas foi de 61,9%, e 16 pacientes dos 26 respondedores permaneceram em tratamento no momento da avaliação dos dados. A medicação foi bem tolerada e se mostrou ativa nesse subgrupo de pacientes.

Por conta desses resultados, a droga recebeu uma designação de terapia inovadora (breakthrough therapy designation) pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana, para esta indicação específica. 

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