TMB e MSI: o que são e para quem indicar?
- 29 de out. de 2020
Um dos maiores avanços da oncologia contemporânea foi, sem dúvida, a ampliação do
conhecimento da biologia e imunologia tumorais. Notadamente, projetos como os do
genoma do câncer possibilitaram decifrar as alterações estruturais trazidas no DNA/RNA
das neoplasias mais incidentes em todo o mundo. Este tipo de conhecimento se traduziu
em uma descoberta acelerada de novos alvos para o tratamento guiado, a chamada
medicina personalizada ou oncologia de precisão. Em paralelo, foi viabilizado o
desenvolvimento de plataformas avançadas de testagem molecular, cada vez mais
abrangentes, mais bem adaptadas ao uso clínico e de custo progressivamente menor. Um
exemplo destas plataformas é o NGS (do inglês next generation sequencing, ou
sequenciamento de nova geração). Graças a esta tecnologia, hoje é possível testar na
prática diária centenas de genes em um único teste, em busca de alterações como
mutações pontuais, pequenas inserções ou deleções (indels), translocações gênicas e
alterações do número de cópias gênicas (amplificações ou deleções).
Um ponto em evidência do uso clínico do NGS parece ser a escolha dos tumores mais
sensíveis aos inibidores de checkpoint imunológicos (imunoterapia). Por conseguinte,
mais eficácia e melhor resposta têm sido encontradas em tumores com elevada carga
mutacional (TMB, do inglês tumor mutational burden). O NGS representa, assim, a única
plataforma atual capaz de gerar a informação de TMB, por meio da mensuração de
mutações com um painel amplo de sequenciamento genético, capaz de cobrir centenas de
genes relacionados com o câncer e diagnosticar tanto a presença de mutações driver
quanto a carga mutacional. Em junho de 2020, a agência norte-americana FDA (Food and
Drug Administration) aprovou nos Estados Unidos a indicação de pembrolizumabe para
adultos e crianças que apresentem cânceres irressecáveis ou metastáticos com TMB
elevado. A aprovação se baseou nos resultados do estudo Keynote-158, no qual a
imunoterapia foi eficaz e segura entre 102 pacientes cujos tumores apresentavam TMB
elevado¹.
O estado de TMB elevado está frequentemente associado à instabilidade de
microssatélites (MSI, do inglês microsatellite instability) em tumores como os colorretais
ou os endometriais. A MSI é uma medida funcional da deficiência na maquinaria de
reparo do DNA; um marco que pode ser encontrado não apenas nas neoplasias citadas
mas também em outras. Em razão da elevada taxa de resposta e do longo controle de
doença, a imunoterapia também recebeu aprovação em pacientes cuja neoplasia apresenta
MSI elevada, independentemente do tipo e da histologia do tumor primário. Essas
aprovações são conhecidas como agnósticas. No congresso norte americano de oncologia
clínica ASCO 2020, foram apresentados os resultados do estudo Keynote-177. 2 Nestes, a
imunoterapia se mostrou superior à quimioterapia de primeira linha entre pacientes com
carcinoma colorretal avançado que apresentavam MSI elevado.
Em suma, a pesquisa de TMB e de MSI tem conquistado grande espaço na oncologia.
Como indicações agnósticas, estes testes podem ser indicados em todos os pacientes com
tumores sólidos avançados, em busca de um marcador preditivo positivo para o uso da
imunoterapia. Estes marcadores se somam a outros agnósticos, como a pesquisa das
fusões de NTRK, também de uso corrente na prática do oncologista. A medicina
personalizada caminha a passos largos, com resultados cada vez melhores.
Referências
- FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. U.S. Food & Drug Administration (FDA), 17 de jun. 2020.
- Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors. Acesso em: 30 de jul. 2020.
- Andre T. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. J Clin Oncol 2020;38:(suppl; abstr LBA4). Disponível em: https://meetinglibrary.asco.org/record/186928/abstract. Acesso em: 30 de jul. 2020.
