Tratamento da leishmaniose cutânea com dose baixa de antimoniato de meglumina por via sistêmica

Tratamento da leishmaniose cutânea com dose baixa de antimoniato de meglumina por via sistêmica

No Brasil, a leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença de notificação compulsória, com casos autóctones registrados em todos os estados da Federação. É causada por diferentes espécies dermotrópicas de parasitos do gênero Leishmania e transmitida por insetos da família Phlebotominae. Leishmania (Viannia) braziliensis é o agente etiológico mais frequente e mais disperso no território brasileiro.


Na maioria das vezes, a LTA causada por L. (V.) braziliensis pode afetar a pele [leishmaniose cutânea (LC)], e em menos de 5% dos casos, a mucosa das vias aéreas e digestivas superiores [leishmaniose mucosa (LM)].1,2 Acredita-se que a LM seja uma forma secundária de LTA causada pela disseminação sanguínea do parasito e que possa ocorrer até vários anos após a cicatrização da lesão cutânea primária.2,3


Desde que Vianna,4,5 seguido por D'Utra e Silva,6 introduziram o tártaro emético na terapêutica da LTA, os antimoniais continuam sendo a base do tratamento das leishmanioses. Na década de 1940, os antimoniais trivalentes foram substituídos pelos pentavalentes, mais bem tolerados pelos pacientes.7 O esquema terapêutico proposto para LC foi o mesmo empregado no tratamento do Calazar na China, na Índia e no Leste da África durante a Segunda Guerra Mundial,8-10 ou seja, 600 mg/dia (mg Sb5+/dia) de antimônio pentavalente  em séries de 10 dias, intercaladas por períodos de 10 dias sem a medicação. Atualmente, duas formulações de antimoniais pentavalentes estão disponíveis no comércio: o estibogluconato de sódio e o antimoniato de meglumina (antimoniato de N-metil-glucamina). As principais diferenças entre os esquemas terapêuticos existentes estão relacionadas a medicamento utilizado, via de administração, dose diária, uso contínuo ou intercalado, duração do tratamento, critério utilizado para interromper ou prolongar o tratamento e as espécies e subpopulações de Leishmania envolvidas.2,7,11-15


Durante décadas, a Organização Mundial de Saúde (OMS) tem recomendado o uso dos antimoniais pentavalentes, por via sistêmica, para o tratamento da LC. Entretanto, a resposta terapêutica pode variar em diferentes regiões do mundo e embora seja sugerido utilizar 20 mg de antimônio pentavalente por quilograma de peso corporal por dia (mg Sb5+/kg/dia) durante 20 dias, a indicação do esquema terapêutico deve seguir as recomendações regionais, sempre que disponíveis.


Em 2010, um comitê de especialistas em leishmaniose atualizou as recomendações mundiais publicadas em 1990 e concluiu que os medicamentos disponíveis para tratamento são tóxicos e que as opções terapêuticas são limitadas.14,16


No Brasil, o antimoniato de meglumina é apresentado em ampolas de 5 ml contendo 1,5 g do medicamento correspondente a 405 mg de Sb5+. O fármaco é distribuído gratuitamente pelo Ministério da Saúde para a rede pública de saúde e indicado como primeira opção terapêutica no tratamento da LTA, exceto nas áreas em que L. (V.) guyanensis é o principal agente etiológico. A dose recomendada para LC é 10 a 20 mg Sb5+/kg/dia, por via intramuscular (IM) ou intravenosa (IV), durante 20 dias consecutivos, respeitando-se o limite de três ampolas (1.215 mg Sb5+) diárias. Em caso de resposta terapêutica insatisfatória, o tratamento pode ser repetido por mais 30 dias.2


Em caso de falha terapêutica no segundo curso de tratamento, recomenda-se usar medicamento de segunda escolha, como a anfotericina B (desoxicolato ou lipossomal) ou a pentamidina,2 todos considerados eficazes. Entretanto, as limitações ao uso incluem o fato de serem administrados por via parenteral, a potencialidade de causar efeitos adversos importantes, com necessidade de interrupção temporária ou definitiva do tratamento, e, eventualmente, levar ao óbito. As funções hepática, renal, pancreática e cardíaca devem ser monitoradas durante o tratamento.2,14,17,18


Embora a dose recomendada de antimoniato de meglumina seja calculada em mg Sb5+/kg/dia desde a década de 1980, alguns livros de doenças infecciosas19 e de dermatologia20 sugerem uma ampola diária, independentemente do peso corporal. Até meados dos anos 1980, o uso de uma ampola era adotado no então Hospital Evandro Chagas (HEC), atualmente Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI), Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro.13,21


Um estudo retrospectivo com 151 pacientes tratados com uma ampola diária de antimoniato de meglumina entre 1967 e 1982 permitiu verificar, de acordo com o peso de cada paciente, que a dose recebida variava de 3,9 a 28,7 mg Sb5+/kg/dia. Cinquenta e um pacientes foram reavaliados entre 5 e 14 anos após o tratamento e mantinham-se clinicamente curados.13 Esse estudo originou os ensaios clínicos prospectivos que utilizam doses baixas de antimônio no Rio de Janeiro.


A partir da segunda metade dos anos 1980, no INI, o antimoniato de meglumina 5 mg Sb5+/kg/dia, IM ou IV, durante 30 dias, foi adotado como primeira escolha para tratar a LC.22,23 Alternativamente, passou-se a utilizar o antimoniato de meglumina por via intralesional (IL), sobretudo em pacientes com contraindicação à terapia sistêmica ou após a interrupção do tratamento sistêmico por efeitos adversos ou em casos de falha terapêutica.24-26


Entretanto, mesmo com o uso da dose de 5 mg Sb5+/kg/dia, os efeitos adversos moderados a graves continuavam a ser causa de interrupção de tratamento em idosos e pacientes com comorbidades (diabetes, hipertensão arterial etc.). Curiosamente, tais pacientes continuavam a apresentar melhora em suas lesões durante o período sem medicação.27


Outros autores relataram que os esquemas intermitentes com antimoniato de meglumina foram mais bem tolerados que os esquemas contínuos.12 Com base em tais observações, por volta dos anos 2000, a comunidade médica passou a utilizar o antimoniato de meglumina 5 mg Sb5+/kg/dia, IM ou IV, em até três séries de 10 dias intercaladas por períodos de 10 dias sem medicação para tratar a LC em pacientes acima de 60 anos, com comorbidades ou após a interrupção do tratamento sistêmico por efeitos adversos.18


Em diferentes séries de casos de pacientes tratados com antimoniato de meglumina 5 mg Sb5+/kg/dia, a frequência de boa resposta ao tratamento variou entre 80 e 86%,22,23,27,28 similar a eficácia de 76,5% reportada para a dose convencional de 20 mg Sb5+/kg/dia29, porém, com menor frequência de efeitos adversos.17


A partir de relatos que as lesões de LC poderiam regredir espontaneamente entre um mês e poucos anos, foi proposto que, para um agente terapêutico ser considerado ativo, deveria produzir a cicatrização das lesões em alta porcentagem de pacientes em curto período de tempo, cerca de dois meses.30 Consequentemente, a resposta favorável a tratamentos com antimoniato de meglumina 5 mg Sb5+/kg/dia ou por via intralesional poderia ser atribuída tanto ao tratamento quanto à cura espontânea eventual. Entretanto, uma revisão sistemática concluiu que a taxa de cura espontânea sem tratamento ou após o uso de placebo é baixa, particularmente na infecção por L. (V.) braziliensis.31


Um estudo realizado no INI entre 2002 e 2013 observou que nove pacientes com cura espontânea apresentaram um tempo de cicatrização de 91 dias, significativamente mais curto ao observado no grupo de 426 pacientes tratados com antimoniato de meglumina, e que todos os pacientes com cura espontânea mantiveram as lesões cutâneas cicatrizadas e ausência de comprometimento das mucosas ao longo de cinco anos de acompanhamento.32


Outra questão é se os tratamentos mais prolongados poderiam resultar em baixa taxa de adesão. Entretanto, um esquema terapêutico intermitente (mais prolongado que o esquema contínuo recomendado) foi associado com menor frequência de abandono do tratamento e do seguimento após a terapêutica.12


Nas últimas três décadas, a dose convencional de 20 mg Sb5+/kg/dia não tem sido comumente utilizada no INI para tratar LTA,18 independentemente do Estado onde os pacientes adquiriram a infecção.28 Entre 2001 e 2013, foram tratados 581 pacientes (74,8%) com LC no INI. Destes, somente 6,4% receberam antimoniato de meglumina 20 mg Sb5+/kg/dia,33 a maioria por ter sido incluída em um ensaio clínico para LC.34


Os ensaios clínicos são necessários por serem os estudos mais adequados para avaliar tratamentos.15,35 Entretanto, aqueles publicados que comparam o antimoniato de meglumina 5 mg Sb5+/kg/dia com o esquema convencional de 20 mg Sb5+/kg/dia têm sido raros e restritos ao Rio de Janeiro.23,34 Um deles, concluído mais recentemente, tratou-se de um estudo cego, de não inferioridade, randomizado, controlado e que incluiu 72 pacientes do Rio de Janeiro (36 no grupo tratado com a dose alternativa e 36 no grupo tratado com a dose convencional). Na análise por intenção de tratar, observou-se cura clínica em 77,8% dos pacientes tratados com a dose alternativa e em 94,4% dos tratados com o esquema convencional. Entretanto, no grupo que recebeu 20 mg Sb5+/kg/dia ocorreu mais efeitos adversos, inclusive graves, por paciente, que causaram maior frequência de interrupções de tratamento, além de um óbito. Tais resultados sugerem que a dose alternativa de 5 mg Sb5+/kg/dia pode ser uma opção principalmente quando a toxicidade do tratamento for um problema. Interessante notar que 85,7% dos pacientes alocados no grupo tratado com 5 mg e que apresentaram resposta terapêutica inicial desfavorável, obtiveram cura após um segundo tratamento com o mesmo esquema ou com antimoniato de meglumina por via IL.34


No Brasil, o critério de falha terapêutica inclui resposta insatisfatória a dois cursos de tratamento regular.2 Embora a resposta terapêutica ao antimoniato de meglumina apresente diferenças regionais, a resistência ao medicamento não é um problema de saúde pública, e 50 a 100% dos pacientes com resposta desfavorável ao tratamento inicial recebem bem um segundo curso de tratamento com o mesmo esquema terapêutico.2,29


Em 2017, o Ministério da Saúde adotou o antimoniato de meglumina por via IL como uma opção para tratar a LC2,36 e reconheceu que esquemas terapêuticos com doses de 5 mg Sb5+/kg/dia por 30 dias, de forma contínua ou intermitente, podem ser seguros e eficazes no tratamento da LC no estado do Rio de Janeiro.2,34 Entretanto, essa não é uma recomendação nacional e há necessidade de ponderação na sua adoção, visto que o estudo foi desenvolvido com pacientes infectados com os genótipos de Leishmania sp. circulantes no estado do Rio de Janeiro. Contudo, quando o uso de doses regularmente recomendadas for um risco para os pacientes em decorrência de suas condições clínicas, doses mais baixas podem ser utilizadas.2


Referências bibliográficas



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Colaboraram


Maria Cristina de Oliveira Duque. Médica Dermatologista. Mestre em Pesquisa Clínica pelo Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI) da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz).


Cláudia Maria Valete-Rosalino. Médica Otorrinolaringologista. Doutora em Saúde Pública pela Escola Nacional de Saúde Pública Sérigo Arouca da Fiocruz. Pesquisadora do INI/Fiocruz. Professora do departamento de Otorrinolaringologia e Oftalmologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).


Maria Inês Fernandes Pimentel. Médica Dermatologista. Doutora em Medicina, Dermatologia, pela UFRJ. Pesquisadora do INI/Fiocruz. Médica da Vigilância Epidemiológica da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro.


Marcelo Rosandiski Lyra. Médico Dermatologista. Doutor em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas pelo INI/Fiocruz. Pesquisador do INI/Fiocruz.


Sergio Roberto Mortari. Químico. Doutor em Química Analítica pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Professor Adjunto III do Centro Universitário Franciscano, Santa Maria, RS.


Agradecimentos


Trinta e dois anos se passaram desde aquela ronda de enfermaria à beira do leito. Foi lá, a partir de uma discussão rotineira e despretensiosa, que surgiu a pergunta, no ambiente propício do então Hospital Evandro Chagas. Da pergunta, surgiu a revisão da literatura e dos prontuários, o projeto, o trabalho de campo, a investigação hospitalar, os resultados, a análise, os questionamentos... E a insegurança... O silencioso recomeçar... Incerto, introspectivo, discreto, mas intensamente vivido ao longo desses anos.


Tanta coisa aconteceu, envolvendo tanta gente, que seria impossível relacionar a todos nominalmente.


Aos pacientes estudados, pela disponibilidade e confiança depositada na equipe, e a todos os profissionais, que de alguma forma se envolveram neste estudo, o meu humilde e sincero reconhecimento.


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