Vitiligo: Opções terapêuticas

Vitiligo é uma enfermidade mucocutânea sistêmica, desencadeada por ataque autoimune contra os melanócitos, que se manifesta por máculas e manchas hipocrômicas ou acrômicas. As lesões podem ser localizadas ou disseminadas e desencadear episódios de depressão e ansiedade. A doença pode surgir com uma ou poucas máculas agrupadas ou até atingir todo tegumento. É sistêmica porque pode ocorrer autoimunidade contra os melanócitos presentes na cóclea e em membranas do globo ocular, podendo ocasionar, respectivamente, hipoacusia e uveítes, por exemplo.(1,2)

O vitiligo é classificado em dois grupos: não segmentar (VNS), que compreende as formas focal, mucosal, acrofacial, comum e universal, e segmentar (VS), que tem apenas o tipo clínico segmentar. Na forma segmentar também está presente a autoimunidade contra os melanócitos, mas acredita-se que ocorra um ataque autoimune somente contra uma determinada área de mosaico cutâneo.(3) O vitiligo também pode ser induzido quimicamente, principalmente por derivados fenólicos, como hidroquinona, tintas de cabelos e peelings de fenol.(4)    

A prevalência do vitiligo no Brasil foi determinada em 0,54% (5) e a idade média de início do vitiligo em pacientes brasileiros para os tipos segmentar e comum foi determinada como sendo 13 e 22 anos de idade, respectivamente.(6)

A influência genética no surgimento do vitiligo já foi bem determinada. Ocorre uma carga poligênica aumentada de alelos de risco em pacientes de famílias com casos de história familiar, em comparação a pacientes sem história familiar.(7) As manchas são causadas por linfócitos T CD8+ autorreativos efetores na fase inicial; na fase estável,  é determinado por linfócitos T CD8+ recirculantes de memória. Ambos os linfócitos são responsáveis por destruir os melanócitos por meio da ação citotóxica das granzimas e perfurinas e de citocinas como interferona-gama, liberadas pelos linfócitos.(8) 

O vitiligo é uma doença órfã de tratamentos específicos. Para iniciar o tratamento do vitiligo é necessário saber se ele está instável ou estável. A estabilidade do vitiligo é definida pela ausência de novas lesões ou pelo aumento de lesões antigas nos últimos 12 meses.(9,10) O objetivo do tratamento do vitiligo é interromper a progressão da doença, estimular a pigmentação e, por fim, manter a repigmentação.

O tratamento tópico é a escolha para pequenas áreas ou quando outras alternativas não estão disponíveis. Os corticoides tópicos em monoterapia são a primeira linha na terapia do vitiligo instável localizado, podendo ainda ser utilizados em combinação com fototerapia nas lesões generalizadas. As lesões recentes e da face são as que apresentam melhor resposta.(11)

O mecanismo de ação dos corticoides em vitiligo ainda não foi completamente elucidado, mas acredita-se que ocorra uma significativa diminuição no infiltrado de linfócitos T CD4+ e CD8+.(12)

Para minimizar o risco de efeitos colaterais, os corticoides tópicos devem ser limitados a pequenas áreas, evitando o uso prolongado na face e flexuras. Após oito semanas de aplicação contínua de corticoide tópico, recomenda-se introduzir alguma outra terapêutica tópica livre.

Os inibidores de calcineurina (tacrolimo e pimecrolimo) mostraram-se eficazes e seguros no tratamento do vitiligo tanto em crianças quanto em adultos, embora seu uso seja considerado off-label pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O tacrolimo foi comparado ao clobetasol 0,05%, corticoide de alta potência, em termos de eficácia.(13) Sua vantagem é ser bem tolerado por crianças e adultos, podendo ser usado por longo prazo sem os efeitos indesejáveis da corticoterapia, como atrofia e telangiectasias.(14) Os inibidores de calcineurina tópicos são seguros para uso contínuo, por tempo curto ou prolongado, ou de modo intermitente.(15)  

Os corticoides orais têm amplo espectro imunossupressor e visam conter a progressão das lesões em pacientes com a doença em atividade. O objetivo primário é, portanto, interromper o surgimento de novas lesões e, secundariamente, induzir repigmentação.

A forma mais utilizada de corticoterapia sistêmica é a administração de minipulso oral de corticoides, geralmente de betametasona ou dexametasona, de modo intermitente, para reduzir os efeitos colaterais associados à administração diária. A dose média é 8 mg de dexametasona por 2 dias consecutivos/semana por 3 a 6 meses. O número de pacientes com parada da progressão do vitiligo varia pouco entre os estudos, de 88 a 91,8%. Em três estudos, o aparecimento de algum grau de repigmentação ocorreu entre 28 a 100% dos pacientes.(16-18)

A fototerapia promove a repigmentação da pele por meio de vários mecanismos, entre eles a diferenciação e a migração de melanócitos do folículo piloso e a formação e a transferência dos melanossomas para os queratinócitos, além do seu efeito imunossupressor.(19)

No vitiligo instável, no qual as lesões estão em progressão, recomenda-se combinar fototerapia com corticoterapia sistêmica, preferencialmente sob a forma de impulso oral de corticoide (MPO).

História prévia de doenças influenciadas pela luz e fotosensibilidade são contraindicações potenciais à fototerapia, assim como o uso de medicações com risco de fotossensibilização.(20) Além disso, é contraindicada em pacientes com história de câncer de pele não melanoma e melanoma.

Para avaliar a eficácia da fototerapia é necessário um período de pelo menos seis meses de tratamento (aproximadamente 48 sessões).(21) Para se obter a máxima resposta do vitiligo com fototerapia, recomenda-se um tempo de tratamento longo, pelo menos um ano (em média, 96 sessões).(21)

O tratamento cirúrgico do vitiligo é indicado para casos estáveis e que sejam refratários a tratamentos clínicos prévios.(22,23) Apesar de existir uma tendência de melhor resposta nos casos de vitiligo segmentar, qualquer tipo clínico estável da doença, pode ser tratado.(24,25) 

Em resumo, o vitiligo pode ser tratado com terapias tópicas, como corticoides tópicos e inibidores da calcineurina, sistêmicas, como corticoides orais em minipulso, e com a terapia principal para repigmentação: a fototerapia, tanto com UVA quanto com UVB de banda estreita. Novas medicações tópicas e sistêmicas inibidoras de tirosinoquinase estão em testes, assim como imunobiológicos antirreceptores de interleucina (IL-15) também estão sendo desenvolvidos.

 Referências

1. Nordlund JJ, Taylor NT, Albert DM, Wagoner MD, Lerner AB. The prevalence of vitiligo and poliosis in patients with uveitis. J Am Acad Dermatol. 1981;4(5):528-36.
2. de Jong MA, Adelman C, Gross M. Hearing loss in vitiligo: current concepts and review. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017;274(6):2367-72.
3. Taieb A, Morice-Picard F, Jouary T, Ezzedine K, Cario-Andre M, Gauthier Y. Segmental vitiligo as the possible expression of cutaneous somatic mosaicism: implications for common non-segmental vitiligo. Pigment Cell Melanoma Res. 2008;21(6):646-52.
4. Harris JE. Chemical-Induced Vitiligo. Dermatol Clin. 2017;35(2):151-61.
5. Cesar Silva de Castro C, Miot HA. Prevalence of vitiligo in Brazil-A population survey. Pigment Cell Melanoma Res. 2018;31(3):448-50.
6. Silva de Castro CC, do Nascimento LM, Olandoski M, Mira MT. A pattern of association between clinical form of vitiligo and disease-related variables in a Brazilian population. J Dermatol Sci. 2012;65(1):63-7.
7. Roberts GHL, Paul S, Yorgov D, Santorico SA, Spritz RA. Family Clustering of Autoimmune Vitiligo Results Principally from Polygenic Inheritance of Common Risk Alleles. Am J Hum Genet. 2019;105(2):364-72.
8. Riding RL, Harris JE. The Role of Memory CD8(+) T Cells in Vitiligo. J Immunol. 2019;203(1):11-9.
9. Parsad D, Sahni K. Stability in vitiligo: Is there a perfect way to predict it? Journal of Cutaneous and Aesthetic Surgery. 2013;6(2):75-.
10. Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, Katayama I, Hamzavi I, Lan CCE, et al. Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues: the Vitiligo Global Issues Consensus Conference. Pigment Cell & Melanoma Research. 2012;25(3):E1-E13.
11. Speeckaert R, van Geel N. Vitiligo: An Update on Pathophysiology and Treatment Options. Am J Clin Dermatol. 2017;18(6):733-44.
12. van Geel N, Speeckaert R, Mollet I, De Schepper S, De Wolf J, Tjin EP, et al. In vivo vitiligo induction and therapy model: double-blind, randomized clinical trial. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25(1):57-65.
13. Lepe V, Moncada B, Castanedo-Cazares JP, Torres-Alvarez MB, Ortiz CA, Torres-Rubalcava AB. A double-blind randomized trial of 0.1% tacrolimus vs 0.05% clobetasol for the treatment of childhood vitiligo. Arch Dermatol. 2003;139(5):581-5.
14. Kanwar AJ, Dogra S, Parsad D. Topical tacrolimus for treatment of childhood vitiligo in Asians. Clin Exp Dermatol. 2004;29(6):589-92.
15. Felsten LM, Alikhan A, Petronic-Rosic V. Vitiligo: a comprehensive overview Part II: treatment options and approach to treatment. J Am Acad Dermatol. 2011;65(3):493-514.
16. Pasricha JS, Khaitan BK. Oral mini-pulse therapy with betamethasone in vitiligo patients having extensive or fast-spreading disease. Int J Dermatol. 1993;32(10):753-7.
17. Radakovic-Fijan S, Furnsinn-Friedl AM, Honigsmann H, Tanew A. Oral dexamethasone pulse treatment for vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2001;44(5):814-7.
18. Kanwar AJ, Mahajan R, Parsad D. Low-dose oral mini-pulse dexamethasone therapy in progressive unstable vitiligo. J Cutan Med Surg. 2013;17(4):259-68.
19. Bleuel R, Eberlein B. Therapeutic management of vitiligo. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16(11):1309-13.
20. Chen YT, Chen YJ, Hwang CY, Lin MW, Chen TJ, Chen CC, et al. Comorbidity profiles in association with vitiligo: a nationwide population-based study in Taiwan. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(7):1362-9.
21. Bae JM, Jung HM, Hong BY, Lee JH, Choi WJ, Lee JH, et al. Phototherapy for Vitiligo: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(7):666-74.
22. Parsad D, Gupta S. Standard guidelines of care for vitiligo surgery. Indian journal of dermatology, venereology and leprology. 2008;74 Suppl:S37-45.
23. Gupta S, Olsson MJ, Kanwar AJ, Ortonne J. Surgical Management of Vitiligo. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd; 2006.
24. Silpa-Archa N, Griffith JL, Huggins RH, Henderson MD, Kerr HA, Jacobsen G, et al. Long-term follow-up of patients undergoing autologous noncultured melanocyte-keratinocyte transplantation for vitiligo and other leukodermas. Journal of the American Academy of Dermatology. 2017;77(2):318-27.
25. Van Geel N, Wallaeys E, Goh BK, De Mil M, Lambert J. Long-term results of noncultured epidermal cellular grafting in vitiligo, halo naevi, piebaldism and naevus depigmentosus. British Journal of Dermatology. 2010;163(6):1186-93.